四年閏月，領宣政院事。諸山主僧請複僧司，且曰：“郡縣所苦，如坐地獄。”脫脫曰：“若複僧司，何異地獄中複置地獄邪？”時有疾漸羸，且術者亦言年月不利，乃上表辭位。帝不允，表凡十七上，始從之。有旨封鄭王，食邑安豐，賞賚巨萬，俱辭不受。乃賜鬆江田，為立稻田提領所以領之。
七年，別兒怯不花為右丞相，以宿憾譖其父馬紮兒台。詔徙甘肅。脫脫力請俱行，在道則閱騎乘廬帳，食則視其品之精粗。及至其地，馬紮兒台安之。複移西域撒思之地，至河，召還甘州就養。十一月，馬紮兒台薨。帝念脫脫勳勞，召還京師。
八年，命脫脫為太傅，提調宮傅，綜理東宮之事。九年，朵兒隻、太平皆罷相，遂詔脫脫複為中書右丞相，賜上尊、名馬、襲衣、玉帶。脫脫既複入中書，恩怨無不報。時開端本堂，皇太子學於其中，命脫脫領端本堂事。又提調阿速、欽察二衛、內史府、宣政院、太醫院事。
十年五月，居母薊國夫人憂。帝遣近臣喻之，俾出理庶務。於是脫脫用烏古孫良楨、龔伯遂、汝中柏、伯帖木兒等為僚屬，皆委以腹心之寄，小大之事悉與之謀，事行而群臣不知也。吏部尚書偰哲篤建言更造至正交鈔，脫脫信之，詔集樞密院、禦史台、翰林、集賢院諸臣議之，皆唯唯而已，獨祭酒呂思誠言其不可，脫脫不悅。既而終變鈔法，而鈔竟不行。事見思誠傳。
河決白茅堤，又決金堤，方數千裏，民被其患，五年不能塞。脫脫用賈魯計，請塞之，以身任其事。出告群臣曰：“皇帝方憂下民，為大臣者職當分憂。然事有難為，猶疾有難治，自古河患即難治之疾也，今我必欲去其疾。”而人人異論，皆不聽。乃奏以賈魯為工部尚書，總治河防，使發河南北兵民十七萬役之，築決堤成，使複故道。凡八月，功成。事見《河渠誌》。於是天子嘉其功，賜世襲答剌罕之號。又敕儒臣歐陽玄製《河平碑》以載其功。仍賜淮安路為其食邑，郡邑長吏聽其自用。
已而汝、潁之間妖寇聚眾反，以紅巾為號，襄、樊、唐、鄧皆起而應之。十一年，脫脫乃奏以弟禦史大夫也先帖木兒為知樞密院事，將諸衛兵十餘萬討之。克上蔡。既而駐兵沙河，軍中夜驚。也先帖木兒盡棄軍資器械，北奔汴梁，收散卒，屯硃仙鎮。朝廷以也先帖木兒不習兵，詔別將代之。也先帖木兒徑歸，昏夜入城，仍為禦史大夫。陝西行台監察禦史十二人劾其喪師辱國之罪，脫脫怒，乃遷西行台禦史大夫朵兒直班為湖廣行省平章政事，而禦史皆除各府添設判官，由是人皆莫敢言事。
十二年，紅巾有號芝麻李者，據徐州。脫脫請自行討之，以逯魯曾為淮南宣慰使，募鹽丁及城邑趫捷，通二萬人，與所統兵俱發。九月，師次徐州，攻其西門。賊出戰，以鐵翎箭射馬首，脫脫不為動，麾軍奮擊之，大破其眾，入其外郛。明日，大兵四集，亟攻之，賊不能支，城破，芝麻李遁去。獲其黃傘旗鼓，燒其積聚，追擒其偽千戶數十人，遂屠其城。帝遣中書平章政事普化等即軍中命脫脫為太師，依前右丞相，趣還朝，而以樞密院同知禿赤等進師平潁、亳。師還，賜上尊、珠衣、白金、寶鞍。皇太子錫燕於私第。詔改徐州為武安州，而立碑以著其績。
十三年三月，脫脫用左丞烏古孫良楨、右丞悟良哈台議，屯田京畿，以二人兼大司農卿，而脫脫領大司農事。西至西山，東至遷民鎮，南至保定、河間，北至檀、順州，皆引水利，立法佃種，歲乃大稔。
十四年，張士誠據高郵，屢招諭之不降。詔脫脫總製諸王諸省軍討之。黜陟予奪一切庶政，悉聽便宜行事；省台院部諸司，聽選官屬從行，稟受節製。西域、西番皆發兵來助。旌旗累千裏，金鼓震野，出師之盛，未有過之者。師次濟寧，遣官詣闕裏祀孔子，過鄒縣祀孟子。十一月，至高郵。辛未至乙酉，連戰皆捷。分遣兵平六合，賊勢大蹙。俄有詔罪其老師費財，以河南行省左丞相太不花、中書平章政事月闊察兒、知樞密院事雪雪代將其兵，削其官爵，安置淮安。
先是，脫脫之西行也，別兒怯不花欲陷之死。哈麻屢言於帝，召還近地，脫脫深德之，至是引為中書右丞。而是時脫脫信用汝中柏，由左司郎中參議中書省事，平章以下見其議事莫敢異同，惟哈麻不為之下。汝中柏因譖之脫脫，改為宣政院使，位居第三，於是哈麻深銜之。哈麻嚐與脫脫議授皇太子冊寶禮，脫脫每言：“中宮有子，將置之何所？”以故久不行。脫脫將出師也，以汝中柏為治書侍禦史，使輔也先帖木兒居中。汝中柏恐哈麻必為後患，欲去之。脫脫猶豫未決，令與也先帖木兒謀。也先帖木兒以其有功於己，不從。哈麻知之，遂譖脫脫於皇太子及皇後奇氏。會也先帖木兒方移疾家居，監察禦史袁賽因不花等承哈麻風旨，上章劾之，三奏乃允；奪禦史台印，出都門外聽旨，以汪家奴為禦史大夫；而脫脫亦有淮安之命。
十二月辛亥，詔至軍中，參議龔伯遂曰：“將在軍，君命有所不受。且丞相出師時，嚐被密旨，今奉密旨一意進討可也。詔書且勿開，開則大事去矣。”脫脫曰：“天子詔我而我不從，是與天子抗也，君臣之義何在？”弗從。既聽詔，脫脫頓首謝曰：“臣至愚，荷天子寵靈，委以軍國重事，蚤夜戰兢，懼弗能勝。一旦釋此重負，上恩所及者深矣。”即出兵甲及名馬三千，分賜諸將，俾各帥所部以聽月闊察兒、雪雪節製。客省副使哈剌答曰：“丞相此行，我輩必死他人之手，今日寧死丞相前。”拔刀刎頸而死。初命脫脫安置淮安，俄有旨移置亦集乃路。
十五年三月，台臣猶以謫輕，列疏其兄弟之罪，於是詔流脫脫於雲南大理宣慰司鎮西路，流也先帖木兒於四川碉門。脫脫長子哈剌章，肅州安置；次子三寶奴，蘭州安置。家產簿錄入官。脫脫行至大理騰衝，知府高惠見脫脫，欲以女事之，許築室一程外以居，雖有加害者可以無虞。脫脫曰：“吾罪人也，安敢念及此！”巽辭以絕之。九月，遣官移置阿輕乞之地，高惠以脫脫前不受其女，故首發鐵甲軍圍之。十二月己未，哈麻矯詔遣使鴆之，死，年四十二。訃聞，中書遣尚舍卿七十六至其地，易棺衣以殮。
脫脫儀狀雄偉，頎然出於千百人中，而器宏識遠，莫測其蘊。功施社稷而不伐，位極人臣而不驕，輕貨財，遠聲色，好賢禮士，皆出於天性。至於事君之際，始終不失臣節，雖古之有道大臣，何以過之。惟其惑於群小，急複私仇，君子譏焉。
二十二年，監察禦史張衝等上章雪其冤，於是詔複脫脫官爵，並給複其家產。召哈剌章、三寶奴還朝。而也先帖木兒先是亦已死，乃授哈剌章中書平章政事，封申國公，分省大同；三寶奴知樞密院事。二十六年，監察禦史聖奴、也先、撒都失裏等複言：“奸邪構害大臣，以致臨敵易將，我國家兵機不振從此始，錢糧之耗從此始，盜賊縱橫從此始，生民之塗炭從此始。設使脫脫不死，安得天下有今日之亂哉！乞封一字王爵，定諡及加功臣之號。”朝廷皆是其言。然以國家多故，未及報而國亡。
七年，別兒怯不花為右丞相，以宿憾譖其父馬紮兒台。詔徙甘肅。脫脫力請俱行，在道則閱騎乘廬帳，食則視其品之精粗。及至其地，馬紮兒台安之。複移西域撒思之地，至河，召還甘州就養。十一月，馬紮兒台薨。帝念脫脫勳勞，召還京師。
八年，命脫脫為太傅，提調宮傅，綜理東宮之事。九年，朵兒隻、太平皆罷相，遂詔脫脫複為中書右丞相，賜上尊、名馬、襲衣、玉帶。脫脫既複入中書，恩怨無不報。時開端本堂，皇太子學於其中，命脫脫領端本堂事。又提調阿速、欽察二衛、內史府、宣政院、太醫院事。
十年五月，居母薊國夫人憂。帝遣近臣喻之，俾出理庶務。於是脫脫用烏古孫良楨、龔伯遂、汝中柏、伯帖木兒等為僚屬，皆委以腹心之寄，小大之事悉與之謀，事行而群臣不知也。吏部尚書偰哲篤建言更造至正交鈔，脫脫信之，詔集樞密院、禦史台、翰林、集賢院諸臣議之，皆唯唯而已，獨祭酒呂思誠言其不可，脫脫不悅。既而終變鈔法，而鈔竟不行。事見思誠傳。
河決白茅堤，又決金堤，方數千裏，民被其患，五年不能塞。脫脫用賈魯計，請塞之，以身任其事。出告群臣曰：“皇帝方憂下民，為大臣者職當分憂。然事有難為，猶疾有難治，自古河患即難治之疾也，今我必欲去其疾。”而人人異論，皆不聽。乃奏以賈魯為工部尚書，總治河防，使發河南北兵民十七萬役之，築決堤成，使複故道。凡八月，功成。事見《河渠誌》。於是天子嘉其功，賜世襲答剌罕之號。又敕儒臣歐陽玄製《河平碑》以載其功。仍賜淮安路為其食邑，郡邑長吏聽其自用。
已而汝、潁之間妖寇聚眾反，以紅巾為號，襄、樊、唐、鄧皆起而應之。十一年，脫脫乃奏以弟禦史大夫也先帖木兒為知樞密院事，將諸衛兵十餘萬討之。克上蔡。既而駐兵沙河，軍中夜驚。也先帖木兒盡棄軍資器械，北奔汴梁，收散卒，屯硃仙鎮。朝廷以也先帖木兒不習兵，詔別將代之。也先帖木兒徑歸，昏夜入城，仍為禦史大夫。陝西行台監察禦史十二人劾其喪師辱國之罪，脫脫怒，乃遷西行台禦史大夫朵兒直班為湖廣行省平章政事，而禦史皆除各府添設判官，由是人皆莫敢言事。
十二年，紅巾有號芝麻李者，據徐州。脫脫請自行討之，以逯魯曾為淮南宣慰使，募鹽丁及城邑趫捷，通二萬人，與所統兵俱發。九月，師次徐州，攻其西門。賊出戰，以鐵翎箭射馬首，脫脫不為動，麾軍奮擊之，大破其眾，入其外郛。明日，大兵四集，亟攻之，賊不能支，城破，芝麻李遁去。獲其黃傘旗鼓，燒其積聚，追擒其偽千戶數十人，遂屠其城。帝遣中書平章政事普化等即軍中命脫脫為太師，依前右丞相，趣還朝，而以樞密院同知禿赤等進師平潁、亳。師還，賜上尊、珠衣、白金、寶鞍。皇太子錫燕於私第。詔改徐州為武安州，而立碑以著其績。
十三年三月，脫脫用左丞烏古孫良楨、右丞悟良哈台議，屯田京畿，以二人兼大司農卿，而脫脫領大司農事。西至西山，東至遷民鎮，南至保定、河間，北至檀、順州，皆引水利，立法佃種，歲乃大稔。
十四年，張士誠據高郵，屢招諭之不降。詔脫脫總製諸王諸省軍討之。黜陟予奪一切庶政，悉聽便宜行事；省台院部諸司，聽選官屬從行，稟受節製。西域、西番皆發兵來助。旌旗累千裏，金鼓震野，出師之盛，未有過之者。師次濟寧，遣官詣闕裏祀孔子，過鄒縣祀孟子。十一月，至高郵。辛未至乙酉，連戰皆捷。分遣兵平六合，賊勢大蹙。俄有詔罪其老師費財，以河南行省左丞相太不花、中書平章政事月闊察兒、知樞密院事雪雪代將其兵，削其官爵，安置淮安。
先是，脫脫之西行也，別兒怯不花欲陷之死。哈麻屢言於帝，召還近地，脫脫深德之，至是引為中書右丞。而是時脫脫信用汝中柏，由左司郎中參議中書省事，平章以下見其議事莫敢異同，惟哈麻不為之下。汝中柏因譖之脫脫，改為宣政院使，位居第三，於是哈麻深銜之。哈麻嚐與脫脫議授皇太子冊寶禮，脫脫每言：“中宮有子，將置之何所？”以故久不行。脫脫將出師也，以汝中柏為治書侍禦史，使輔也先帖木兒居中。汝中柏恐哈麻必為後患，欲去之。脫脫猶豫未決，令與也先帖木兒謀。也先帖木兒以其有功於己，不從。哈麻知之，遂譖脫脫於皇太子及皇後奇氏。會也先帖木兒方移疾家居，監察禦史袁賽因不花等承哈麻風旨，上章劾之，三奏乃允；奪禦史台印，出都門外聽旨，以汪家奴為禦史大夫；而脫脫亦有淮安之命。
十二月辛亥，詔至軍中，參議龔伯遂曰：“將在軍，君命有所不受。且丞相出師時，嚐被密旨，今奉密旨一意進討可也。詔書且勿開，開則大事去矣。”脫脫曰：“天子詔我而我不從，是與天子抗也，君臣之義何在？”弗從。既聽詔，脫脫頓首謝曰：“臣至愚，荷天子寵靈，委以軍國重事，蚤夜戰兢，懼弗能勝。一旦釋此重負，上恩所及者深矣。”即出兵甲及名馬三千，分賜諸將，俾各帥所部以聽月闊察兒、雪雪節製。客省副使哈剌答曰：“丞相此行，我輩必死他人之手，今日寧死丞相前。”拔刀刎頸而死。初命脫脫安置淮安，俄有旨移置亦集乃路。
十五年三月，台臣猶以謫輕，列疏其兄弟之罪，於是詔流脫脫於雲南大理宣慰司鎮西路，流也先帖木兒於四川碉門。脫脫長子哈剌章，肅州安置；次子三寶奴，蘭州安置。家產簿錄入官。脫脫行至大理騰衝，知府高惠見脫脫，欲以女事之，許築室一程外以居，雖有加害者可以無虞。脫脫曰：“吾罪人也，安敢念及此！”巽辭以絕之。九月，遣官移置阿輕乞之地，高惠以脫脫前不受其女，故首發鐵甲軍圍之。十二月己未，哈麻矯詔遣使鴆之，死，年四十二。訃聞，中書遣尚舍卿七十六至其地，易棺衣以殮。
脫脫儀狀雄偉，頎然出於千百人中，而器宏識遠，莫測其蘊。功施社稷而不伐，位極人臣而不驕，輕貨財，遠聲色，好賢禮士，皆出於天性。至於事君之際，始終不失臣節，雖古之有道大臣，何以過之。惟其惑於群小，急複私仇，君子譏焉。
二十二年，監察禦史張衝等上章雪其冤，於是詔複脫脫官爵，並給複其家產。召哈剌章、三寶奴還朝。而也先帖木兒先是亦已死，乃授哈剌章中書平章政事，封申國公，分省大同；三寶奴知樞密院事。二十六年，監察禦史聖奴、也先、撒都失裏等複言：“奸邪構害大臣，以致臨敵易將，我國家兵機不振從此始，錢糧之耗從此始，盜賊縱橫從此始，生民之塗炭從此始。設使脫脫不死，安得天下有今日之亂哉！乞封一字王爵，定諡及加功臣之號。”朝廷皆是其言。然以國家多故，未及報而國亡。